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客戶(hù)論文精選 | 廣醫(yī)一院團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)??Cu 標(biāo)記肽探針，MadicLab PET/CT 助力 FAP 陽(yáng)性腫瘤精準(zhǔn)成像

2025-08-01

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科王欣璐團(tuán)隊(duì)在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》發(fā)表研究，首次報(bào)道新型??Cu 標(biāo)記成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）靶向肽 [??Cu] Cu-FAP-NOX的臨床前評(píng)估及首例人體應(yīng)用。MadicLab PSA071 小動(dòng)物 PET/CT 系統(tǒng)憑借高分辨率動(dòng)態(tài)成像能力，為探針的腫瘤靶向性驗(yàn)證和藥代動(dòng)力學(xué)分析提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。研究背景與技術(shù)突破成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）在腫瘤微環(huán)境中特異性高表達(dá)，是癌癥診斷的理想靶點(diǎn)。傳統(tǒng) 68Ga 標(biāo)記探針因半衰期短（68 分鐘）限制臨床應(yīng)用，而 64Cu 半衰期長(zhǎng)達(dá) 12.7 小時(shí)，適合延遲成像與批量生產(chǎn)。本研究通過(guò) N - 草?；揎棴h(huán)肽，開(kāi)發(fā) [??Cu] Cu-FAP-NOX，實(shí)現(xiàn)：高特異性：在 A549.hFAP 細(xì)胞中，其攝取率（37.66% ID/mio cells at 24h）是 [??Cu] Cu-FAPI-04 的 2.7 倍，且外排半衰期延長(zhǎng)至 16.08 小時(shí)；優(yōu)效藥代動(dòng)力學(xué)：經(jīng) MadicLab PET 驗(yàn)證，探針主要經(jīng)腎臟排泄，24 小時(shí)腎攝取僅 1.23±0.16% ID/g，顯著低于對(duì)比劑。圖1：DOTA-FAP-2286、NOTA-FAP-2286、NOTA-FAP-NSQ 和 NOTA-FAP-NOX1 的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖2：(A)攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠體內(nèi)[68Ga]Ga-FAP-2286、(C)[68Ga]Ga-NOTA-FAP-2286、(E)[68Ga]Ga-FAP-NSQ和(G)[68Ga]Ga-FAP-NOX的代表性PET圖像。(B)注射[68Ga]Ga-FAP-2286、(D)[68Ga]Ga-NOTA-FAP-2286、(F)[68Ga]Ga-FAP-NSQ和(H)[68Ga]Ga-FAP-NOX后，攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠的動(dòng)態(tài)時(shí)間-活性曲線(xiàn)。白色箭頭指示HEK-293T.hFAP細(xì)胞異種移植物。MadicLab PET/CT 的核心作用1.小動(dòng)物動(dòng)態(tài)成像：精準(zhǔn)捕捉腫瘤攝取與清除規(guī)律設(shè)備參數(shù)研究采用MadicLab PSA071 PET/CT進(jìn)行小動(dòng)物成像，其空間分辨率達(dá) 200 μm，支持動(dòng)態(tài)掃描（2 小時(shí)）與多時(shí)間點(diǎn)靜態(tài)掃描（4、6、24 小時(shí)），CT 參數(shù)為 80 kV、0.7 mA，可精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)衰減校正與解剖定位。關(guān)鍵應(yīng)用動(dòng)態(tài)追蹤 [??Cu] Cu-FAP-NOX 在 HEK-293T.hFAP 荷瘤小鼠中的分布，發(fā)現(xiàn)其 1 小時(shí)內(nèi)腫瘤攝取達(dá) 15.51±1.39% ID/g，24 小時(shí)仍保持 10.06±0.27% ID/g，證實(shí)探針的長(zhǎng)效腫瘤滯留能力。通過(guò)時(shí)間 - 活性曲線(xiàn)（TACs）分析，量化腎臟快速清除（45 分鐘清除約 50%）和肝臟低蓄積特性，為探針的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估提供直接證據(jù)。計(jì)算腫瘤 - 背景比（TBRs），6 小時(shí)時(shí)腫瘤 - 肌肉比達(dá) 63.72±19.74，顯著高于對(duì)照探針，驗(yàn)證其高成像對(duì)比度。圖3：(A) 在A(yíng)549-hFAP細(xì)胞中，DOTA-FAP-2286、NOTA-FAP-NOX和DOTA-FAPI-04針對(duì)[177Lu]Lu-FAP-2286的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合結(jié)果。 (B) 用于分析[64Cu]Cu-FAP-NOX在37℃下分別在PBS或胎牛血清（FBS）中孵育4小時(shí)和24小時(shí)后的體外穩(wěn)定性的放射性高效液相色譜（radio-HPLC）圖譜。 (C) 不同時(shí)間點(diǎn)下，[64Cu]Cu-FAP-NOX和[64Cu]Cu-FAPI-04在A(yíng)549.hFAP細(xì)胞中的攝取量比較。所有數(shù)值均以歸一化至100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的總施加劑量百分比（%ID/mio cells）表示。 (D) 孵育4小時(shí)后，[64Cu]Cu-FAP-NOX和[64Cu]Cu-FAPI-04在FAP陽(yáng)性細(xì)胞（A549.hFAP）和陰性細(xì)胞（A549）中的細(xì)胞攝取量，分別在有和沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑DOTA-FAP-2286（阻斷組）的情況下。 (E和F) [64Cu]Cu-FAP-NOX和[64Cu]Cu-FAPI-04在A(yíng)549.hFAP細(xì)胞中的內(nèi)化率（E）和外排率（F）。圖4：攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠體內(nèi)[64Cu]Cu-FAP-NOX（A）和[64Cu]Cu-FAPI-04（C）的代表性PET圖像。注射[64Cu]Cu-FAP-NOX（B）和[64Cu]Cu-FAPI-04（D）后，攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠的動(dòng)態(tài)時(shí)間-活性曲線(xiàn)。白色箭頭指示HEK-293T.hFAP細(xì)胞異種移植物。2.定量分析與特異性驗(yàn)證利用設(shè)備的定量分析功能，結(jié)合 PMOD 軟件（v4.3），精準(zhǔn)測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤及正常器官的放射性攝取，證實(shí) [??Cu] Cu-FAP-NOX 的 FAP 特異性 —— 在阻斷實(shí)驗(yàn)中，腫瘤攝取從 18.07% ID/g 降至 3.06% ID/g圖5：分別在注射[??Cu]Cu-FAP-NOX、[??Cu]Cu-FAPI-04、[??Ga]Ga-FAP-2286、[??Ga]Ga-FAP-NSQ、[??Ga]Ga-FAP-NOX和[??Ga]Ga-NOTA-FAP-2286后，于不同時(shí)間點(diǎn)從攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠的PET圖像中測(cè)得的靶本底比（TBRs）。圖6：(A) [??Cu]Cu-FAP-NOX和(B) [??Cu]Cu-FAPI-04在注射后1、4和24小時(shí)（p.i.）于攜帶HEK-293T.hFAP細(xì)胞的小鼠體內(nèi)的生物分布數(shù)據(jù)。3.臨床 PET/CT 驗(yàn)證：全身成像支持轉(zhuǎn)移灶檢出設(shè)備與掃描方案首例肺癌患者采用聯(lián)影 uMI Panorama PET/CT 系統(tǒng)，注射 [??Cu] Cu-FAP-NOX 后 1 小時(shí)行全身掃描（3 分鐘 / 床位），采用 HYPER 迭代重建算法，確保低劑量下的高分辨率成像。臨床價(jià)值體現(xiàn)該設(shè)備檢出原發(fā)灶（SUVmax=7.83）及 [¹?F] FDG 未清晰顯示的胸膜轉(zhuǎn)移灶（SUVmax=10.7），腫瘤 - 肌肉比達(dá) 13.05，且肝攝取較低（SUVmean=1.94），證實(shí)其臨床診斷潛力。圖7：一名71歲男性患者經(jīng)CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺有一個(gè)不均勻強(qiáng)化的腫塊。為進(jìn)一步評(píng)估該病灶的性質(zhì)，患者接受了[¹?F]F-FDG PET/CT檢查，結(jié)果顯示左肺外周區(qū)域有明顯攝?。‵）。在掃描的最大密度投影（MIP）圖像（H）中，可見(jiàn)左肺門(mén)區(qū)、左縱隔、左鎖骨下窩、膈肌附近區(qū)域及胸膜存在其他轉(zhuǎn)移灶（G），表現(xiàn)為中至重度攝取。為更全面地評(píng)估，患者還進(jìn)行了[??Cu]Cu-FAP-NOX PET/CT檢查（A-E）。該掃描的MIP圖像（A）也顯示上述病灶有明顯攝取。然而，與[¹?F]F-FDG PET/CT掃描（C、E、G）相比，[??Cu]Cu-FAP-NOX PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)了更多胸膜轉(zhuǎn)移灶，且攝取更高。冠狀位CT圖像（D）進(jìn)一步清晰顯示左肺有一個(gè)不規(guī)則的軟組織密度腫塊。隨后，患者接受了左胸膜活檢，并進(jìn)行了組織病理學(xué)檢查。對(duì)活檢樣本進(jìn)行了HE染色（I、J）和FAP免疫組織化學(xué)染色（K、L）。比例尺：50 μm（J、L），200 μm（I、K）。紅色箭頭和白色箭頭分別指示原發(fā)性肺癌病灶和左胸膜轉(zhuǎn)移灶。研究意義與展望本研究首次證實(shí) [??Cu] Cu-FAP-NOX 在 FAP PET 成像中的優(yōu)勢(shì)，其靈活的成像時(shí)間窗（1-24h）和高對(duì)比度特性，為癌癥分期、轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)提供新工具。MadicLab PET/CT 的高分辨率成像能力為探針的臨床前驗(yàn)證提供了關(guān)鍵支持。未來(lái)將擴(kuò)大臨床隊(duì)列，探索其在療效監(jiān)測(cè)和 67Cu 靶向治療中的應(yīng)用潛力。論文鏈接：https://doi.org/10.1007/s00259-024-06807-6設(shè)備支持：MadicLab PSA071 PET/CT 系統(tǒng)（山東麥德盈華科技有限公司）

客戶(hù)論文精選 | 西北農(nóng)林科技大學(xué)揭示限時(shí)進(jìn)食改善阿爾茨海默病的腸道 - 腦軸機(jī)制

2025-06-09

西北農(nóng)林科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院劉志剛教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《iMeta》發(fā)表研究，首次系統(tǒng)揭示限時(shí)進(jìn)食（TRF）通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群 - 丙酸 - 游離脂肪酸受體 3（FFAR3）軸改善阿爾茨海默?。ˋD）認(rèn)知功能的分子機(jī)制，并借助MadicLab PET/CT技術(shù)驗(yàn)證了代謝物跨血腦屏障的關(guān)鍵過(guò)程，為 AD 的非藥物干預(yù)提供了新方向。MadicLab PET/CT 在研究中的核心作用在探索丙酸（PA）對(duì) AD 的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)利用MadicLab Box 071系統(tǒng)進(jìn)行正電子發(fā)射斷層成像（PET），驗(yàn)證 PA 的腦內(nèi)分布與代謝特性：• PA 腦穿透能力驗(yàn)證：通過(guò)靜脈注射[18F]標(biāo)記的氟丙酸（[18F]-FPA），PET 成像顯示 PA 可穿透血腦屏障，在海馬、皮層、紋狀體等 AD 相關(guān)腦區(qū)顯著富集。• 代謝動(dòng)態(tài)量化：PET 數(shù)據(jù)顯示，AD 小鼠腦內(nèi) PA 代謝信號(hào)顯著低于健康小鼠，而外源性 PA 補(bǔ)充可恢復(fù)這些區(qū)域的代謝活性，提示 AD 存在 PA 代謝障礙，補(bǔ)充 PA 可逆轉(zhuǎn)這一異常。• 機(jī)制關(guān)聯(lián)性驗(yàn)證：結(jié)合 FFAR3 敲除實(shí)驗(yàn)，PET 成像證實(shí) PA 的神經(jīng)保護(hù)作用依賴(lài) FFAR3 受體激活，為 “腸道菌群代謝物 - 腦軸” 機(jī)制提供了直接影像學(xué)證據(jù)。研究背景與核心科學(xué)問(wèn)題阿爾茨海默?。ˋD）的全球患病率持續(xù)攀升，腸道菌群紊亂與 AD 病理的關(guān)聯(lián)已被廣泛關(guān)注，但 TRF 這種非侵入性飲食干預(yù)如何通過(guò)腸道-腦軸發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用尚不明確。本研究旨在解析 TRF 對(duì) AD 的改善作用是否依賴(lài)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，并挖掘關(guān)鍵調(diào)控通路。關(guān)鍵方法與突破性發(fā)現(xiàn)1.臨床干預(yù)：TRF 顯著改善 AD 患者認(rèn)知功能•設(shè)計(jì)：9 例 AD 患者接受4 個(gè)月限時(shí)進(jìn)食干預(yù)（每日 8 小時(shí)進(jìn)食窗口），采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知變化。•結(jié)果：患者整體認(rèn)知評(píng)分顯著提升（p0.05），執(zhí)行功能改善尤為顯著；糞便丙酸（PA）水平與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.5677,p0.0001），提示 PA 可能是 TRF 療效的關(guān)鍵代謝標(biāo)志物。2.動(dòng)物模型：TRF 通過(guò)腸道菌群緩解 AD 病理•5xFAD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型：3 個(gè)月 TRF 干預(yù)顯著縮短 Morris 水迷宮逃避潛伏期，減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白（Aβ）沉積達(dá) 30%，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向 Aβ 斑塊聚集，降低炎癥因子 TNF-α 和 IL-1β 表達(dá)。•菌群清除實(shí)驗(yàn)：抗生素清除腸道菌群后，TRF 的認(rèn)知改善作用完全消失，證實(shí)其依賴(lài)腸道菌群介導(dǎo)。補(bǔ)充長(zhǎng)雙歧桿菌（B. pseudolongum）可模擬 TRF 效果，顯著降低 Aβ 沉積并提升 PA 水平。3. 多組學(xué)解析：B. pseudolongum-PA-FFAR3 通路的核心作用•微生物組與代謝組聯(lián)合分析：TRF 顯著富集B. pseudolongum，其豐度與 PA 水平正相關(guān)（r=0.68）；PA 通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，激活 FFAR3 受體，抑制 JNK 磷酸化并上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 BDNF。•分子機(jī)制驗(yàn)證：FFAR3 基因敲除小鼠中，TRF 的神經(jīng)保護(hù)作用完全消失，證實(shí) FFAR3 是 TRF-PA 通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)。圖：補(bǔ)充丙酸（PA）可改善 AD 小鼠的認(rèn)知障礙。(A) 各組使用 PA 或載體處理的示意圖（n=7-8）。(B) 逃避潛伏期。(C) 在目標(biāo)象限停留的時(shí)間。(D) 小鼠皮層中 Aβ 沉積（綠色）和 Iba-1+（紅色）小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫組織化學(xué)熒光圖像（n=3）（比例尺，100 μm）圖：(E) 斑塊陽(yáng)性面積的定量分析。(F) Aβ 斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的定量分析。(G) TNF-α 的 mRNA 水平（n=6）。(H) IL-1β 的 mRNA 水平（n=6）。(I) 顯示 PA 腦攝取的代表性軸位、矢狀位和冠狀位正電子發(fā)射斷層掃描（PET）圖像。(J) 腦中 [18F]-FPA 的攝取水平（% ID/g）（n=3）。(K) 海馬、皮層和紋狀體中 [18F]-FPA 的 PET 定量分析。(L) p-JNK 和 JNK 的蛋白質(zhì)印跡分析（n=3）。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。*p0.05，**p0.01；采用雙因素方差分析和 Tukey 多重比較檢驗(yàn)。轉(zhuǎn)化潛力與臨床意義指標(biāo)TRF 干預(yù)的關(guān)鍵效應(yīng)腸道菌群富集B. pseudolongum等有益菌，重塑菌群結(jié)構(gòu)。代謝產(chǎn)物提升糞便丙酸（PA）水平，PA 與認(rèn)知評(píng)分正相關(guān)，且可穿越血腦屏障調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。神經(jīng)病理減少 Aβ 沉積，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，上調(diào) BDNF 改善神經(jīng)元存活。非藥物干預(yù)優(yōu)勢(shì)相比傳統(tǒng)藥物，TRF 具有無(wú)創(chuàng)、易依從的特點(diǎn)，且可通過(guò)調(diào)節(jié)菌群 - 代謝軸實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)干預(yù)。潛在應(yīng)用方向•益生菌療法：B. pseudolongum或可作為 AD 預(yù)防或輔助治療的候選菌株，其產(chǎn) PA 能力是關(guān)鍵特性。•代謝物監(jiān)測(cè)：糞便 PA 水平可作為 AD 早期診斷和 TRF 療效評(píng)估的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物，結(jié)合 MadicLab PET/CT 的腦成像技術(shù)可進(jìn)一步提升機(jī)制研究的精準(zhǔn)性。•聯(lián)合干預(yù)策略：結(jié)合 TRF 與 FFAR3 激動(dòng)劑，可能增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)效果，為 AD 個(gè)性化治療提供新思路。挑戰(zhàn)與未來(lái)展望•當(dāng)前局限：臨床樣本量較小，需擴(kuò)大隊(duì)列驗(yàn)證 PA 作為生物標(biāo)志物的普適性；長(zhǎng)期 TRF 對(duì)腸道菌群的潛在影響仍需觀(guān)察。•研究方向：探索B. pseudolongum的最佳干預(yù)劑量、利用 MadicLab PET/CT 優(yōu)化 PA 類(lèi)似物的腦靶向遞送效率，以及驗(yàn)證 TRF 在其他神經(jīng)退行性疾病中的適用性。論文鏈接：DOI:10.1002/imt2.70006設(shè)備支持：MadicLab Box 071系統(tǒng)（山東麥德盈華科技有限公司）

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